Što je to i što prijeti? Leber optička atrofija, značajke bolesti

Atrofija vidnog živca je proces u kojem veza između mozga i živčanih završetaka oka slabi ili se potpuno gubi, kao rezultat toga vid se smanjuje ili dolazi do potpune sljepoće.

Uzroci bolesti, vrsta nasljeđivanja

Bolest često napreduje kod bolesnika u dobi od 12 do 25 godina. U ovom slučaju, nasljedni faktor igra značajnu ulogu u nastanku bolesti. Prema kliničkim pokazateljima, bolest je slična bilateralnom retrobulbarnom neuritisu..

U roku od dva dana razvija se nagli gubitak vida na oba oka, ponekad se ozbiljnost smanji prvo na jednom, a zatim na drugom organu.

Tijekom sljedeća dva tjedna, kvaliteta vida i dalje opada, a zatim se zaustavlja na određenoj razini. Potpuno sljepilo pojavljuje se relativno rijetko..

Karakteristična karakteristika Leberove nasljedne optičke neuropatije je nepotpuna penetracija (do 40% kod muškaraca i 15% kod žena) i visoka učestalost lezije kod muškaraca (razbole se 5 puta češće nego žene). To je vjerojatno posljedica djelovanja modificiranog gena vezanog za X koji se nalazi u regiji Xp21.

Najčešći uzroci razvoja bolesti su:

• infektivna upala središnjeg živčanog sustava i optičkih živaca;
• kongenitalne i stečene hidrocefalne patologije;
• onkologija lubanje;
• cerebralna paraliza;
• metabolički poremećaji;
• intoksikacije (olovo, lijekovi, živa);
• kongenitalne i genetske patologije vidnog živca.

Sljedeći čimbenici utječu na razvoj bolesti:

• stres;
• pušenje i pijenje;
• izloženost toksinima;
• neki lijekovi i infekcije.

Simptomi nasljedne optičke atrofije Lebera

U početnim fazama bolesti fundus ostaje nepromijenjen, ponekad se primjećuju samo neke hiperemije papile optičkih živaca i zamagljivanje granica. Pri dijagnosticiranju vidnih polja opažaju se središnji skotomi.

Fotografija 1. Fundus izgleda ovako u normalnom stanju vidnog organa (lijevo) i atrofijom vidnog živca (desno).

Atrofija je razvrstana u nekoliko vrsta:

• jednostavni (primarni) i sekundarni (post-upalni ili posmrtni) - prvi karakterizira normalan gubitak vida, suženje bočnog vidnog polja;
• djelomični i cjeloviti tip - potpuni ili djelomični gubitak vida;
• stacionarni ili progresivni - u prvoj sorti proces gubitka vida u nekim fazama prestaje, a u progresivnom obliku dolazi do postupnog pada vidne funkcije, što može dovesti do potpune atrofije živaca, to jest do sljepoće;
• jednostrani i bilateralni tip - oštećenje jednog ili dva oka.

Reference. Većina pacijenata pokazuje progresivno oštećenje vida tijekom mjeseci, pa čak i godina, ali otprilike 20% pacijenata prijavi poboljšanje vida. Slučajevi potpunog oporavka vida su poznati..

Popis simptoma optičke atrofije prilično je opsežan i ovisi o vrsti patologije. Najčešći simptomi svih vrsta patologije:

• smanjena oštrina vida;
• kršenje smještaja;
• noćna sljepoća.

U naprednom stanju bolesti, znakovi koji ukazuju na oštećenje središnjeg živčanog sustava pridružuju se općim simptomima oštećenja vidnih putova. To uključuje slučajeve:

• komplicirana demencija;
• Depresija
• pojava bulbar simptoma;
• cerebelarna i spinalna ataksija;
• spastična paraplegija.

U takvim se situacijama provodi diferencijalna dijagnostika kako bi se isključio rizik od multiple skleroze, tumora optičkog živca ili kijazmalnog područja.

Pažnja! Bolest se razvija u mladoj dobi (obično od 12 do 25 godina), stoga se nikakvi znakovi oslabljene vidne funkcije ne smiju zanemariti.

Dijagnostičke metode

Simptomi optičke atrofije pojavljuju se ne samo u ranim fazama razvoja bolesti, već i kao posljedica ozbiljnih ozljeda područja mozga koja su odgovorna za vizualne funkcije.

Prilikom pregleda pacijenta, liječnik ispituje prisutnost popratnih bolesti, činjenice uzimanja farmakologije i kontakta s kemikalijama, ovisnosti, kao i pritužbe koje ukazuju na moguće intrakranijalne lezije.

Fizičkim oblikom dijagnoze oftalmolozi utvrđuju prisutnost ili odsutnost egzoftalmosa, ispituju pokretljivost očne jabučice, testiraju zjeničinu reakciju na svjetlost, refleks rožnice. Obavezno provjerite oštrinu vida, perimetriju, proučavanje percepcije boje.

Popis dijagnostičkih mjera:

• oftalmoskopija - analizira se stupanj zamućenja granice živca;

Fotografija 2. Proces oftalmoskopije: poseban uređaj usmjerava snop svjetlosti u oči, što pomaže vidjeti fundus pacijenta.

• test oštrine vida, određivanje granice vidnog polja;
• angiografija žila mozga koja hrani živac;
• prepoznavanje oštećenih dijelova živaca pomoću računalne perimetrije;
• tomografija;
• kraniografski pregled;
• VEP, koji određuje smanjenje labilnosti i povećanje praga osjetljivosti optičkog živca;
• s glaukomom mjeri se intraokularni tlak;
• anketna radiografija orbite oka - proučavanje patologija orbite;
• fluorescentna angiografija - ispitivanje mrežnice mrežnice;
• X-zraka lubanje i turskog sedla;
• magnetska rezonanca (MRI) - procjena vlakana vidnog živca;
• krvni test koji potvrđuje ili odbacuje prisutnost upalnog procesa;
• ELISA i PCR dijagnostika.

liječenje

Bolest je opasna jer uništena živčana vlakna ne mogu se obnoviti. Učinak terapije može biti uzrokovan samo obnavljanjem funkcioniranja kompetentnih vlakana u vrijeme izloženosti vlaknima.

Liječenje uključuje normalizaciju cirkulacije krvi i stimulaciju vitalnih procesa u potlačenim živčanim vlaknima. U tu svrhu koriste se vazodilatacijski lijekovi, lijekovi koji poboljšavaju trofička svojstva, a također stimuliraju središnji živčani sustav.

Važno! Liječenje bolesti je učinkovitije s dugim boravkom lijeka u zoni oštećenja. Za postizanje maksimalnog učinka potrebne su brojne injekcije, što je prilično bolno.

Irigacijska terapija omogućit će frakcijsko davanje lijekova. Lijekovi ulaze kroz kateter koji se umetne u retrobulbarni prostor kroz otvor u koži u donjem kutu orbite. Kateter je zatvoren sterilnim čepom i fiksiran flasterom na koži.

U maloj djeci postupak se izvodi pod anestezijom s inhalacijskom maskom. Starješine - pod domaćim. Lijekovi se primjenjuju 5-6 puta dnevno probijanjem cijevi katetera iglama nakon prethodne obrade s etilnim alkoholom. Skup lijekova odabire liječnik ovisno o stadiju bolesti. Trajanje liječenja je 7-10 dana.

Daljnje upravljanje bolešću i prognoze

Preporučuje se posjetiti liječnika u roku od 6 mjeseci nakon potpunog izlječenja kako bi se isključili mogući relapsi, a također slijede upute liječnika..

Gimnastika za oči, pridržavanje racionalnog režima odmora i prehrana neće naštetiti. Prognoza je pozitivna i podrazumijeva gotovo potpuno obnavljanje vida. Tijekom liječenja:

• odreći se loših navika;
• uključite dnevni san (barem 30-40 minuta);
• izbjegavajte kontakt s prljavom vodom, ako vam strane tvari dođu u oči - odmah dezinficirajte oči.

Korisni video

Pogledajte videozapis u kojem oftalmolog govori o značajkama optičke atrofije kod djeteta.

Samo-lijek je zabranjen.

Strogo je zabranjeno baviti se samo-lijekovima, jer postoji mnogo razloga koji provociraju bolest. Stoga ne postoji univerzalna metodologija terapije. Svaki određeni slučaj bolesti pregledava liječnik, nakon čega se propisuju terapijske mjere.

Leber optička atrofija

Leberova nasljedna neurooptipatija (Leberova nasljedna optička neuropatija, LHON) jedna je od prvih bolesti za koju je uspostavljena etiološka povezanost sa specifičnim defektima mtDNA-e. Minimalna trenutna prevalenca je 1 na 31 000 na sjeverozapadu Engleske, 1 u 39 000 u Nizozemskoj i 1 na 50 000 u Finskoj. Starost nastanka bolesti obično je između 15 i 35 godina, ali može varirati od jedne do 87 godina. Leberova nasljedna neurooptipatija pogađa uglavnom muškarce, što nije karakteristično za mitohondrijsku vrstu nasljeđivanja.

25-50% muškaraca i 5-10% žena koje nose nasljednu Leber neuroopticopathy razvijaju oštećenje vida tijekom života. Postoji bilateralno, bezbolno, obično naglo pogoršanje središnjeg vida. U otprilike 50% slučajeva opaža se uzastopno oštećenje vida na oba oka, a druga lezija oka razvije se u roku od nekoliko tjedana ili mjeseci nakon prve očne lezije. Tijekom godine neizbježno su pogođena oba oka. Vid svakog oka pogoršava se kroz nekoliko tjedana ili mjeseci, oštrina vida obično se smanjuje na vrijednosti 20/200 ili niže. Teški poremećaji vida u boji razvijaju se rano; perimetrijom se obično otkrivaju središnji ili centrocekalni defekti. Poremećaji fundusa otkrivaju se i u bolesnika s Leberovom nasljednom neuroopticopathy i kod njihovih zdravih majčinskih rođaka.

Postoje hiperemija optičkog diska, vazodilatacija i mučnina, krvarenja, teleangiektatičke mikroangiopatije koje okružuju disk ili edemi sloja živčanih vlakana (pseudo-zasta) ove su promjene posebno izražene u akutnoj fazi oštećenja vida. Vremenom, jedina anomalija otkrivena u fundusu ostaje atrofija vidnog živca i oštećenja u sloju živčanih vlakana, posebno u području papilomakularnog snopa. Može se dogoditi neglaukomatsko iskopavanje optičkog diska i sužavanje arterija. U većine bolesnika s nasljednom Leberovom neurooptomatopatijom oštećenje vida je jedina manifestacija bolesti. Suvremene smetnje srčane provodljivosti primijećene su u nekim obiteljima bolesnika, posebno sindromima prijevremenog uzbuđenja. U nekoliko bolesnika opisani su manji neurološki poremećaji i skeletne abnormalnosti, slični onima opaženima kod multiple skleroze..

Klinička važnost dodatnih metoda istraživanja za nasljednu Leber neuroopticopathy je ograničena. Fluorescentna angiografija može pomoći u razlikovanju promjena na disku optičkog živca tijekom nasljedne Leberove neurooptikopatije od pravog edema. Elektrokardiografijom mogu se otkriti poremećaji srčane provodljivosti. Optička koherencijska tomografija u početnim fazama bolesti otkriva zadebljanje peripapilarnog sloja živčanih vlakana, nakon čega se s razvojem atrofije vidnog živca opaža njegovo stanjivanje. S oštećenjem vida zabilježeni su očekivani abnormalni vizualni evocirani potencijali. Standardnom elektroretinografijom s flash-stimulacijom, elektroencefalografijom, pregledom cerebrospinalne tekućine, CT i MRI mozga, abnormalnosti se obično ne otkriju. Rijetko se MR-om kod bolesnika sa nasljednom Leber-ovom neuroopticopathy otkrije nagli porast kontrasta prednjeg vidnog puta, a u kasnim fazama u T2 modu svijetle promjene.

Nekoliko pacijenata s nasljednom Leberovom neurooptomatopatijom pod magnetskom rezonantnom spektroskopijom fosforom-31 pokazalo je znakove poremećenog mitohondrijskog metabolizma mišića udova i okcipitalnih režnja. U istih bolesnika s nasljednom Leberovom neurooptipatijom, testom krvi utvrđen je nedostatak složenog I respiratornog lanca.

Prenosi se majčinska nasljedna Leber neuroopticopathy; utvrđeno je da su uzrok bolesti točkaste mutacije mitohondrijske DNK. Mutacije tri mitohondrijalne DNA, poznate kao "glavne mutacije Leber-ove nasljedne neurooptikopatije", uzrokuju otprilike 90% slučajeva bolesti širom svijeta. Oni su lokalizirani na nukleotidnim položajima 11778 (69% slučajeva), 3460 (13% slučajeva) i 14484 (14% slučajeva).

Opisane su druge točkaste mutacije koje su češće kod bolesnika sa nasljednom Leberovom neurooptomatopatijom nego u kontrolnim skupinama, ali zaključke o značaju tih "sekundarnih" mutacija u razvoju bolesti treba činiti s oprezom. Neke od ovih mutacija mogu uistinu biti glavne mutacije, ali svaka je od njih pronađena u samo nekoliko obitelji širom svijeta. Uloga ostalih mutacija u patogenezi bolesti ostaje nejasna. Pregled na Leber-ovu nasljednu neurooptiptopatiju u bolesnika s oštećenjem vida trebao bi započeti pretragom tri glavne mutacije. Negativni rezultati testova za velike mutacije i postojane jake sumnje mogu ukazivati ​​na istraživanje o prisutnosti drugih mutacija DNA mitohondrija povezanih s nasljednom Leberovom neurooptičkom patologijom, posebno onima za koje se vjeruje da uzrokuju bolest u nekoliko obitelji. Ili, budući da je većina tih "manjih" mutacija DNA mitohondrija lokalizirana u genima koji kodiraju podjedinice kompleksa I, može se provesti cjelovito sekvenciranje kompleksa I, polazeći od takozvane "vruće točke" - gena ND6. Konačno, sekvenciranje cjelokupnog mitohondrijskog genoma je izvedivo, iako je ova analiza naporna.

Ove studije treba izvoditi samo ako postoji trajna sumnja, rezultate treba protumačiti stručnjak koji razumije zamršenosti mitohondrijske genetike..

Među pacijentima s nasljednom Leberovom neurooptikopatijom uzrokovanom glavnim mutacijama, uočeni su vrlo slični klinički fenotipi. Jedina značajna razlika je povoljnija prognoza za vid kod bolesnika s mutacijom 14484. Gotovo 70% bolesnika s mutacijom 14484 pokazuje određeno poboljšanje vidne funkcije, u usporedbi sa samo 5% bolesnika s mutacijom 11778. Možda pacijenti s mutacijom od 3460 imaju priliku za obnavljanje vida je veće nego u prisutnosti mutacije 11778, ali za razumnu analizu broj pacijenata je premali. U bolesnika s debitantnim oštećenjem vida mlađih od dvadeset godina, a posebno mlađima od deset godina, prognoza za vid mnogo je povoljnija.

No, izražavanje bolesti se ne može objasniti samo genetskim oštećenjima. Prisutnost mutacije DNA mitohondrija neophodna je, ali nije dovoljna za fenotipsku ekspresiju. Jedan od faktora ekspresije može biti heteroplazmija (prisutnost i mutirane i normalne mitohondrijske DNK). U obitelji s heteroplazmijom vjerovatno je da pojedinci s velikom količinom mutirane mitohondrijske DNA imaju veći rizik od oštećenja vida. Međutim, kod mnogih bolesnika sa 100% mutantnom mtDNA, vid se nikad ne pogoršava. Interakcija genetskih (mitohondrijskih ili nuklearnih) faktora i okoline komplicira određivanje uloge pojedinih mutacija mtDNA u patogenezi bolesti. Ostali čimbenici mitohondrijske ili nuklearne DNK, uključujući one povezane s X kromosomom, vjerojatno utječu na ekspresiju bolesti, što objašnjava ekspresiju bolesti uglavnom kod muškaraca. Pretpostavlja se da različiti čimbenici okoliša koji izazivaju oštećenje vida u bolesnika s nasljednom Leberovom neurooptipatijom.

Sustavne bolesti, pothranjenost, lijekovi i toksični učinci koji uzrokuju oslabljenu proizvodnju energije mitohondrija mogu biti štetni za osobe genetski predisponirane za nedostatak mitohondrija. Pušenje, vjerojatno zbog svog štetnog utjecaja na mitohondrijsku funkciju, povezano je s izraženijim izrazom oštećenja vida među nositeljima glavnih mutacija nasljedne Leberove neurooptipatije; sličan odnos uspostavljen je samo za teški alkoholizam.

Patofiziologija nasljedne Leberove neuroopticopathy ostaje nepoznata. Može doći do nenormalne oksidacijske fosforilacije i nedovoljne proizvodnje ATP-a, što je izravno ili neizravno povezano s proizvodnjom slobodnih radikala, što dovodi do nepovratnog oštećenja ganglijskih stanica i njihovih aksona. Zašto ovi poremećaji dovode do selektivnog oštećenja vidnog živca ostaje nejasno. Histokemijska ispitivanja optičkog živca životinja otkrila su visoku respiratornu aktivnost mitohondrija mielinskih vlakana prelaminarnog dijela vidnog živca, što ukazuje na veliku potrebu za funkcioniranjem mitohondrija u ovoj zoni. Od velikog interesa je nedavno otkrivena genetska indukcija nedostatka složenog I u modelu glodavaca; histološki znakovi degeneracije optičkog živca slični su onima koji su primijećeni u bolesnika s nasljednom Leberovom neurooptikopatijom. Daljnji razvoj modeliranja mitohondrijskih bolesti u životinjama pomoći će boljem proučavanju patogeneze ljudskih mitohondrijskih bolesti kod ljudi.

Metode liječenja koje se koriste za Leberovu nasljednu neurooptiptopatiju uključuju koenzim Q10, idebenon, L-karnitin, sukcinat, dikloroacetat, vitamin K1, vitamin KZ, vitamin C, tiamin, vitamin B2 i vitamin E. Rezultati randomiziranog kontroliranog ispitivanja idebenona za liječenje nasljedne Leberove neuroopticopathy u bolesnika s oštećenjem vida pet godina s različitim vidnim funkcijama dvaju očiju (tj. kod onih bolesnika kod kojih se bolest nedavno očitovala), rezultat za vid tijekom liječenja može biti bolji. Međutim, zbog nepovratnih oštećenja malo je vjerojatno da će atrofija vidnog živca bilo koja terapija imati izražen učinak. Opća je preporuka izbjegavati uzimanje tvari koje uzrokuju poremećaje u proizvodnji energije mitohondrija, ali učinkovitost ovih mjera nije dokazana.

Ali mi ipak preporučujemo da pacijenti s nasljednom Leber neuroopticopathy i njihove majčinske rodbine u riziku trebaju izbjegavati pušenje, konzumiranje proizvoda koji sadrže cijanid, prekomjernu konzumaciju alkohola i vanjske toksične učinke. Simptomatsko liječenje sastoji se u upotrebi pejsmejkera u bolesnika s blokadom srca ili teškim poremećajima srčane provodljivosti, kao i u pomoći slabovidnim osobama s ozbiljnim padom vidne funkcije. Kako se proučavaju specifične genetske i biokemijske anomalije, vjerojatno će se razviti nove metode liječenja čiji je cilj zamjena ili stvaranje načina zaobilaženja genetskih i metaboličkih oštećenja bolesnika i njihovih rođaka u riziku. Moguće je da će obećavajuća metoda genske terapije, poznata kao alotipna ekspresija, ubuduće igrati ulogu u liječenju nasljedne neurooptiptopatije Lebera i drugih mitohondrijskih bolesti, a za sada se ne smije potcjenjivati ​​važnost informiranog genetskog savjetovanja članova obitelji u nasljeđivanju majki..

Nasljedna neuroopticopathy Leber.
(A) fundus lijevog oka tijekom razdoblja oštećenja vida; Uočena je blaga hiperemija optičkog diska i peripapilarna telangiektazija.
(B) Perimetrijom prema Goldmannu detektira se središnji skotom lijevog oka.
(B) Blijedi disk optičkog živca s iskopom pet mjeseci nakon oštećenja vida kod pacijenta sa nasljednom Leberovom optipatijom. Prikazane su mitohondrijske genome, točkaste mutacije povezane s nasljednom Leberovom neurooptipatijom..
Više od 90% svih slučajeva nasljedne Leber neuroopticopathy uzrokovane su jednom od tri glavne mutacije zabilježene unutar genoma (prsten); druge mutacije označene izvan genoma.
Potonje značajno variraju u učestalosti, stupnju evolucijskog konzervativizma izmijenjene kodirane aminokiseline i pojavnosti u kontrolnoj skupini.
Mutacije označene simbolom * mogu se također pripisati glavnim, ali svaka od njih u cijelom svijetu identificirana je samo u jednoj ili u jednoj obitelji.
Mutacije označene sa ** glavne su mutacije koje uzrokuju nasljednu Leberovu neuroopticopathy i distoniju..

Leber optička atrofija

OMIM 535000

Naš stručni tim će odgovoriti na vaša pitanja.

Leberova nasljedna optička neuropatija (Leberova nasljedna optička neuropatija, LHON) ili Leberova nasljedna optička atrofija ili Leberova bolest (da se ne brka s Leberovom amaurozom. - imena su slična, ali kliničke manifestacije su različite) - mitohondrijska bolest, koja se obično očituje u dobi 15-35 godina (međutim, starost početka bolesti može varirati od 1 do 70 godina). Leber optičku atrofiju karakterizira akutni ili subakutni bilateralni spor pad središnje oštrine vida, dok ga ne prati bol u očne jabučice. Na oči se mogu utjecati istovremeno i uzastopce, s razmakom od nekoliko mjeseci. U pravilu, smanjenje vida ostaje izraženo i konstantno, ali opisuju se slučajevi kada se nakon nekoliko godina dogodi spontano poboljšanje vida, ponekad značajno. U ranim fazama bolesti često je pogođen vid u boji. U velikom broju obitelji, osim smanjenja oštrine vida, otkrivaju se i neurološki simptomi: tremor, ataksija, distonija, konvulzije, a u nekim slučajevima i bolesti koje se ne mogu razlikovati od multiple skleroze. Karakteristične karakteristike Leberove nasljedne optičke neuropatije su nepotpuna penetracija (do 50% kod muškaraca i 10% u žena) i visoka učestalost bolesti kod muškaraca (muškarci se razbole 3-5 puta češće nego žene), što je možda povezano s djelovanjem gena koji modificira X, tzv. koji se nalazi na području Xp21. Pokazano je da čimbenici rizika poput stresa, pušenja, konzumiranja alkohola, učinci toksina, lijekova i infekcija imaju važan utjecaj na nastanak i razvoj bolesti..

Što se tiče ostalih bolesti s mitohondrijskim nasljeđivanjem, za Leberovu nasljednu optičku neuropatiju karakterističan je majčinski prijenos, kao i fenomen heteroplazme (prisutnost u stanici više od jedne vrste mitohondrija), što u nekim slučajevima može objasniti nepotpunu penetraciju.

Mutacije u mitohondrijskoj DNK uzrok su Leberove nasljedne optičke neuropatije. Postoji 18 alelnih varijanti bolesti povezane s mutacijama missense u velikom broju mitohondrijskih gena. Većina tih mutacija su rijetke (nalaze se u jednoj ili više obiteljskih obitelji), međutim u 95% slučajeva identificirana je jedna od tri glavne mutacije: m.3460G> A, m.11778G> A ili m.14484T> C. Svi oni mijenjaju strukturu gena koji kodiraju bjelančevine prvog kompleksa respiratornog lanca mitohondrije.

Pokazano je da su težina bolesti i sposobnost obnavljanja vida u korelaciji s identificiranim mutacijama. Dakle, vjeruje se da mutacija m.11778G> A uzrokuje najteže oblike, m.3460G> A - lakši, a m.14484T> C daje najpovoljniju prognozu.

Razvili smo komplet za DNK dijagnostiku Leber optičke atrofije. Kompleti su namijenjeni za uporabu u dijagnostičkim laboratorijima molekularno-genetskog profila.

Centar za molekularnu genetiku dijagnosticira glavne tri glavne mutacije m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, kao i 9 rjeđih primarnih mutacija: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Leberova nasljedna optička neuropatija

Opis

Leber optička neuropatija (Leber optička atrofija) je nasljedna bolest koju karakterizira brzo ili postupno razvijanje bilateralnog središnjeg oštećenja vida kod somatski zdravih mladih ljudi.

Povijest proučavanja problema. Bolest je prvi opisao Theodor Leber 1871. godine, koji je prijavio 15 pacijenata iz četiri obitelji. Nakon toga, mnogi autori objavili su svoja zapažanja o obiteljima iz Europe, Azije, Amerike, Afrike i Australije, čiji su članovi generacijama otkrivali optičku neuropatiju.

Pažnja većine istraživača bila je usmjerena na proučavanje mehanizama nasljeđivanja patologije. Složenosti problema proučavanja mehanizama nasljeđivanja Leberove optičke neuropatije su u tome što se bolest prenosi isključivo majčinom linijom i razvija se uglavnom kod muškaraca. Godine 1963. A. van Senus dokazao je da ga muškarci nikada ne prenose. Istodobno, s recesivnim bolestima vezanim uz X, očekivana učestalost žena ne prelazi 1%, što je značajno niže od razine opažene kod Leberove optičke neuropatije. Na temelju tih sukobljenih činjenica, D.C. Wallace (1970.) je zaključio: „Površno istraživanje pogođene obitelji odaje dojam nasljeđivanja vezanog za spol. Istraživač koji dovršava rad može predložiti nasljeđivanje citoplazme. Detaljnija analiza vodi u zbrku. " U svom je daljnjem radu naglasio važnost ekstrahromosomskih čimbenika majke. Neki autori nisu isključili mogućnost prenošenja trajnih tvari sličnih virusu u majčinu ovoplazmu ili transplacentnu leziju embrija.

Istodobno je proučavan utjecaj čimbenika okoliša na tijek bolesti. J. Wilson (1965.) utvrdio je povezanost između ozbiljnosti kliničkih manifestacija Leberove optičke neuropatije i pušenja. Na temelju svojih opažanja sugerirao je da su osnova vizualnih poremećaja u bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom poremećaji metabolizma cijanida. Kasnije TA. Berninger i sur. (1989.) otkrili su porast razine cijanida u krvi u bolesnika s akutnom optičkom neuropatijom. K. Tsao i sur. (1999.) potvrdili su povezanost pušenja i količine pušenja s prodornošću i ekspresivnošću Leberove optičke neuropatije.

Genetska istraživanja. Sada je dokazano da je razvoj Leberove neuropatije posljedica točkastih mutacija u mitohondrijskoj DNK, što dovodi do zamjene jedne aminokiseline drugom. Navodno mitohondrijsko nasljeđivanje Leberove optičke neuropatije potvrdili su 1988. D.C Wallace et al., Koji su prvi identificirali točku mutacije mitohondrije DNA u položaju nukleotida 11778 u bolesnika s devet Leberove optičke neuropatije. Kao rezultat ove mutacije, arginin je zamijenjen histidinom u kodonu 340 gena NADP-dehidrogenaze podjedinica 4. Mutacija 11778 identificirana je u 50-60% svih obitelji koje su pregledali genetičari čiji su članovi bili bolesni od Leberove neuropatije.

Još jednu patogenetički značajnu (primarnu) mutaciju na položaju 3460 mitohondrijske DNA u bolesnika s Leber neuropatijom iz tri obitelji čiji članovi nisu pokazali mutaciju 11778 utvrdili su K. Huoponen i sur. (1991). Ova mutacija u stupcu 52 gena koji kodira podjedinicu 1 NADP-dehidrogenaze dovodi do zamjene alanina s treoninom. Kasnije N. Howell i sur. (1991.), kao i D.R. Johns (1992) je identificirao mutaciju na nukleotidnoj poziciji 3460 u još 15 obitelji bolesnika s Leber optičkom neuropatijom. Mutacija kod 3460 otkrivena je u oko 8% bolesnika s Leberovom neuropatijom..

Ubrzo su pronađene mutacije na nukleotidnim položajima 15257 i 15182 u genu apocitohroma b. Ispitivanjem 120 obitelji čiji su članovi bili bolesni s Leberovom optičkom neuropatijom otkrivena je mutacija 15257 u 8% rodovnika.

D. Besch i sur. (1999.) utvrdili su primarnu točku mutacije mitohondrijske DNA na nukleotidnom položaju 14568 kod pacijenta s optičkom neuropatijom, Leberom, njegovom majkom i četvoricom neupućenih članova ove obitelji s majčine strane. Ova mutacija dovela je do zamjene glicina na seriji u genu ND6. Nisu pronađene smetnje vida kod majke probande, ali oftalmoskopijom je otkrivena peripapilarna mikroangiopatija.

Ovo nije cijeli popis mutacija koji su pronađeni u bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom. Trenutno je poznato oko 20 točaka mutacije. U svim slučajevima utječu na komponente kompleksa (i III dišnog lanca oksidativne fosforilacije.

Kompleks 1 (kompleks NADH-dehidrogenaze) najveći je proteinski sastojak dišnog lanca koji sadrži više od 22 polipeptidna lanca kodirana i mitohondrijskim i nuklearnim genima. Utvrđeno je da mutacija G3460A u genu ND1 u uzgojenim fibroblastima dovodi do smanjenja aktivnosti NADH dehidrogenaze do 40% u odnosu na normu, dok sinteza ATP povezana s kompleksom I ostaje nepromijenjena.

V.Carelli i sur. (1999) istraživali su utjecaj mutacija 14459 i 14484 u podjedinici ND6 (Met 64 Val) na kompleks I. Mutacija 14459 otkrivena je u bolesnika s Leber optičkom neuropatijom u kombinaciji s mišićnom distonijom. Ova mutacija inducira obnavljanje specifične aktivnosti kompleksa NADH dehidrogenaze i povećava njezinu osjetljivost na declububikinol, supstrat b-C kompleksa | respiratorni lanac (kompleks II). Stoga, kompleks I inhibira produkt reakcije koju katalizira. Mutacija 14484 nema sličan učinak na specifičnu aktivnost kompleksa I, međutim, određuje veću osjetljivost ovog enzimskog kompleksa u usporedbi s nemutiranim oblicima na inhibitore - analoge ubikinona.

Analiza 70 različitih nizova podjedinice ND6 pokazala je da najčuvanija regija molekule proteina lokalno nalikuje dijelu citokroma b koji djeluje s ubikinonom ili ubikinolom u kompleksu citokrom oksidaze (kompleks III)..

Dakle, sve mutacije utječu na sustav oksidativne fosforilacije i na taj način narušavaju energetski metabolizam u stanici. Prema hipotezi A. Saduna (1998), kao rezultat smanjenja broja ATP molekula ispod određene granične razine, anterogradni aksonski transport mitohondrija je blokiran, što dovodi do nedostatka ATP-a i, kao rezultat, smrti neurona.

Identifikacija dijagnoze pomoću mitohondrijske DNK analize pokazala je da Leberova optička neuropatija pokriva širi dobni raspon, a žene su bolesne mnogo češće nego što se prije mislilo. N. Thicme i sur. (1999) izvijestio je o obitelji od 9 članova koji su imali Leber optičku neuropatiju zbog mutacije 11778 podjedinica ND4, od čega osam djevojčica mlađih od 10 godina.

Pet mutacija (11778, 3460, 14484, 15257 i 14568) zajedno čini preko 90% točkastih mutacija identificiranih u svim rodovnicama s Lebertovim optičkim neuropatijama fenotipom. Smatra se da svaki od njih ima primarnu patogenetsku vrijednost. Također je identificirano nekoliko sekundarnih mutacija koje, djelujući kao sinergisti, mogu uzrokovati razvoj Leberove optičke neuropatije.

R.I Oostra i sur. (1994.) istražili su raspodjelu 7 mutacija mitohondrija DNA i njihovu povezanost s kliničkim manifestacijama Leber optičke neuropatije kod 334 pacijenta iz 29 obitelji. Mutacije u nukleotidnim položajima 11778, 3460 i 14484, koje se javljaju samo kod Leberove optičke neuropatije, otkrivene su u 15, 2 i 9 obitelji. U 3 obitelji nije utvrđena nijedna od ovih mutacija. Mutacije u nukleotidnim položajima 15257, 13708, 4917 i 4216, koje su prethodno pronađene i u bolesnika s Leber optičkom neuropatijom i kod zdravih ljudi, identificirane su u 1, 10, 3 i 12 obitelji. Kombinacije mitohondrijskih DNA mutacija pronađene su u članovima većine pregledanih obitelji. U bolesnika iz 11 obitelji u kojima je otkrivena samo jedna mutacija - 11778, bolest se očitovala prosječno u dobi od 29,2 godine, a rezultirajuća oštrina vida bila je u prosjeku 0,113. Jačina fenotipskih manifestacija Leberove optičke neuropatije u bolesnika s mutacijama u drugim nukleotidnim položajima ovisila je o mitohondrijskom genotipu.

U obiteljima bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom opisan je fenomen heteroplazme: količina mutirane mitohondrijske DNA varira u različitih bolesnika od 5 do 300% sve dostupne mitohondrijske DNK. Bolest se razvija kada postotak mutirane DNA dosegne graničnu vrijednost. Količina mutirane DNA u stanicama tijela korelira s težinom kliničkih simptoma. U procesu evolucije, mitohondrijska DNA heteroplazma može se učinkovito održavati nekoliko generacija. Istodobno, neki pojedinci mogu popraviti jedan od oblika mitohondrijske DNA kao rezultat nasumičnog potpunog uklanjanja drugog oblika tijekom oogeneze. Dakle, u nekim slučajevima se zbog heteroplazme u majci mutirajuća DNA ne prenosi djecom. M.T. Lott i sur. (1990.) izvijestio je o pedigreima u kojima se količina mutirane DNA povećavala iz generacije u generaciju, korelirajući s težinom fenotipskih manifestacija. Autori su također otkrili da je sadržaj mutirane DNA u krvi i kosi različit u istoj temi. Dakle, identifikacija i kvantifikacija heteroplazme izuzetno je važna za dijagnozu, prognozu i određivanje fenotipske ekspresije.

Iako se Leberova atrofija optičkog živca tradicionalno smatra obiteljskom nasljednom bolešću, kliničari često promatraju pacijente čije se očitovanje može smatrati sporadičnim. Obiteljski slučajevi Leber optičke neuropatije čine 43% ukupnog broja bolesnika za mutaciju 11778, 78% mutacije 3460, 65% mutacije 14484 i 57% mutacije 15257.

Kliničke manifestacije. Leber optička neuropatija razvija se kod somatski zdravih ljudi, obično u dobi od 18-30 godina, međutim, slučajevi razvoja bolesti (mutacija 11778) poznati su kod osmogodišnjeg djeteta, kao i kod muškarca u dobi od 73 godine. P. Pezzi i sur. (1998.) izvijestio 10-godišnjeg Talijana s Leberovom optičkom neuropatijom zbog mutacije N01 / 3460. U Europi, Australiji i SAD-u muškarci čine 80-90% pacijenata.

Bolest se manifestira akutnim ili subakutnim smanjenjem oštrine vida, pojavom središnjeg skotoma u vidnom polju. Gubitak vida može biti iznenadan ili može početi postupno i napredovati 2 ili više godina. Bolest je bilateralna, ali u većini slučajeva oštećenja desnog i lijevog oka razvijaju se asinkrono. Poremećaji središnjeg vida uparenog oka s istodobnom lezijom pojavljuju se u prosjeku nakon 2 mjeseca. Oftalmoskopijom, pseudo-edemom i istaknutim dijelom optičkog diska može se otkriti telangiektatička dilatacija kapilara pre- i peripapilarne mreže i tortuoznost žila (sl. 14.3). Nakon toga, kod nekih bolesnika, vremenska polovica diska optičkog živca se blanšira. Promjene u fundusu opisane gore otkrivene su u 58% bolesnika s mutacijom 11778.

Fluorescentna angiografija. Fage u Leberovoj optičkoj neuropatiji je neinformativan i koristi se samo za diferencijalnu dijagnozu s optičkim neuritisom, kongestivnim diskom, prednjom ishemijskom optičkom neuropatijom ili pseudo-edemom glave optičkog živca. U PHAG-u, pacijenti s Leberovom optičkom neuropatijom ne otkrivaju hiperfluorescenciju diska i papilarnih žila (vidi, Sl. 14.3).

Vizualna funkcija. Oštrina vida. Konačna oštrina vida ovisi o vrsti mutacije i varira od 0,8 do 0,01. U najtežim slučajevima, kod bolesnika s mutacijom 11778 vid se smanjuje na 0. Istovremeno, u bolesnika s mutacijom od 3460, konačna oštrina vida u nepovoljnim je slučajevima „ispravna svjetlosna projekcija“, a u bolesnika s mutacijom 15257 „pokret ruke u lice“. U bolesnika s mutacijom 14484 sa lošim ishodom, brojanje prsta je još uvijek moguće. Ranije se vjerovalo da je u slučajevima kada se bolest očituje prije dobi od 15 godina prognoza za vid povoljnija, ali u kasnijim studijama taj trend nije primijećen..

Oštrina vida kod nekih bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom može se djelomično obnoviti, što je uglavnom određeno vrstom mutacije, au manjoj mjeri ovisi o vanjskim čimbenicima, posebice zlouporabi pušenja i alkohola. Na primjer, oštrina vida lagano se povećava samo u 4% bolesnika s mutacijom u prosjeku 11778 mjeseci 36 mjeseci od početka bolesti, dok je kod bolesnika s mutacijom 3460 - u prosjeku 22% nakon 68 mjeseci, bolesnika s mutacijom 15257 - u 28% nakon 16 mjeseci, a od pacijenata s mutacijom 14484 - u 37% nakon 16 mjeseci. Y. Hotta i sur. (1993) opisao je slučaj atipične Leberove optičke neuropatije s mutacijom 11778 s asimetričnom lezijom i neočekivano visokom krajnjom oštrinom vida od 0,8 za OD i 0,05 za OS. M. Nakamura i M. Yamamoto (2000) promatrali su tinejdžera kod koga se bolest uzrokovana mutacijom 11778 očitovala u dobi od 15 godina, praćena smanjenjem oštrine vida na 0,1 / 0,1. Nakon toga zabilježeno je brzo povećanje oštrine vida na 0,6 / 0,7, što se nije promijenilo u naredne 4 godine promatranja. P. Pezzi i sur. (1998.) izvijestio je o 10-godišnjem dječaku s Leberovom optičkom neuropatijom (mutacija ND1 / 3460), koji je imao postupno asinhrono smanjenje oštrine vida oba oka na 20/300, u kombinaciji s bilateralnom cecentričnom skotomom i diskromatopsijom. Tijekom sljedeće 2 godine, vidna oštrina svakog oka postupno se oporavljala na 1.0 i ostala je nepromijenjena 9 godina promatranja.

Otkrivanje mutacije na 11778 u bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom nepovoljan je prognostički znak za vid. U bolesnika s mutacijom od 3460, naprotiv, imaju relativno optimističnu vizualnu prognozu: u oko 20% njih oštrina vida djelomično se vraća (ponekad i do 0,7-0,8). Istovremeno, u obiteljima u kojima je otkrivena mutacija 3460, u usporedbi s obiteljima u kojima je utvrđena mutacija 11778, Leberova optička neuropatija češće je više od jednog člana obitelji, ali nekoliko.

Vidno polje. U ranoj fazi bolesti otkriva se relativni centrocekalni skotom u vidnom polju. Kasnije se formira opsežna (do 10-15 °) središnja apsolutna skotoma koja kod gotovo svih bolesnika ostaje do kraja života. Često se središnji skotom širi prema periferiji gore ili dolje.

U nekim je slučajevima moguća djelomična ili potpuna regresija promjena u vidnom polju. Tijekom obnove vizualnih funkcija u bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom, pozitivna dinamika promjena vidnog polja obično prethodi poboljšanju oštrine vida i vida u boji. U pravilu, značajno se povećava oštrina vida kod onih bolesnika kod kojih se u granicama opsežnog središnjeg skotoma pojavljuju mali „otočići“ vraćene svjetline oh osjetljivosti. Sve dok se Scotoma ne pojača, oštrina vida kod pacijenata s Leberovom optičkom neuropatijom se ne povećava..

Bojni vid. Kod većine bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom otkrivaju se poremećaji vida u crveno-zelenom dijelu spektra, kao i kod stečenih lezija vidnog živca. Postoje izvješća o oštećenju vida u boji kod nosača, uglavnom prema vrsti tritanopije.

Prostorna osjetljivost na kontrast. U početnoj fazi bolesti određeno je smanjenje osjetljivosti na kontrast u području srednjih i visokih prostornih frekvencija. Kako se vid smanjuje, poremećaji prostorne osjetljivosti na kontrast proširuju se na čitav frekvencijski raspon.

Elektrofiziološke studije. ERG i EOG u bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom se ne mijenjaju.

Kada se registrira uzorak-ERG, otkriva se značajno smanjenje amplitude komponente N95, što se u nekim slučajevima ne može razlikovati od pozadinske aktivnosti. Amplituda komponente P50 u pravilu se ne mijenja.

Prilikom registracije VIZ-a na bljesak primjećuje se smanjenje amplitude komponente P100 i povećanje njegove latencije. Neki autori naglašavaju da je u bolesnika s Leberovom neuropatijom glavna pozitivna komponenta P100 VEP bifurkata, tvoreći takozvani PNP kompleks. Ovaj elektrofiziološki fenomen nije patognomoničan za Leberovu optičku neuropatiju, kao što je uočen i kod lezija optičkih putova druge etiologije..

Vizualno reverzibilni VIZ-ovi naglo su smanjeni u amplitudi, njihova konfiguracija je ozbiljno narušena (nemoguće je odrediti neke komponente odgovora), latencija P100 komponente je značajno povećana (Sl. 14.4). U početnoj fazi bolesti, pretežno VEP promjene, zabilježene na uzorcima sa stanicama veličine 55-7 '(srednje i visoke prostorne frekvencije), kasnije otkrivaju kršenja odgovora na podražaje 220-110' (niske prostorne frekvencije). U bolesnika s oštrinom vida ispod 0,01, VEP-ovi koji se mogu reverzirati po uzorku ne bilježe..

Sistemske manifestacije. U bolesnika s optičkom neuropatijom Leber i njihova rodbina s majčine strane često otkrivaju sistemske poremećaje. U brojnim rodovnicama pronađene su razne kardiološke abnormalnosti. U 9% finskih obitelji, gdje postoje pacijenti s Leberovom optičkom neuropatijom, često dijagnosticiraju sindrom preuranjene miokardne probuđenosti, na primjer Wolff-Parkinson-White ili Lone-Gai she-Levin sindromi. Slična odstupanja pronađena su u Y-Mashima i sur. (1996.) u 8% bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom i različitim vrstama mutacija DNA mitohondrija iz 35 japanskih obitelji. U članova afroameričkog pedigrea mutacijom 11778 utvrđeno je produženje intervala Q - T na EKG-u. Opisane su i skeletne abnormalnosti i različiti neurološki simptomi (ataksija, kršenje tetivanskih refleksa, senzorne neuropatije)..

Tijekom proteklog desetljeća bilo je izvješća o kombinaciji Leberove optičke neuropatije i multiple skleroze kod nekih bolesnika. Autori ovih studija nisu isključili moguću patogenetičku vezu između multiple skleroze i Leberove optičke neuropatije. Specifični haplotip mitohokrijalne DNA otkriven je samo u bolesnika s multiplom sklerozom u kombinaciji s optičkim neuritisom, ali nije pronađen u bolesnika s multiplom sklerozom bez popratnih poremećaja vida. U 2 bolesnika s multiplom sklerozom detektirana je mutacija 15.257 mitohondrijskih DNA. M.T. Bhatti i N.J. Newman (1999) izvijestio je o nekoliko bolesnika s demijelinizacijskim oštećenjem CNS-a u kombinaciji s Leberovom optičkom neuropatijom uslijed mutacija 11778 i 14484. U isto vrijeme, U. Mayr-Wohlfart i sur. (1996), kao i D.S. Mojon i sur. (1999) NS su pronašli primarne mutacije 11778, 3460 ili 14484 kod niti jednog od 203 pregledanih bolesnika s multiplom sklerozom. Slične rezultate su dobili V. Kalman i sur. (1998), kao i E. Wilichowski i sur. (1998). U bolesnika s multiplom sklerozom čiji je prvenac akutni optički neuritis otkrivene su samo sekundarne mutacije u nukleotidnim pozicijama 4917, 4216 i 13708. Dakle, kombinacija multiple skleroze i Leberove optičke neuropatije izuzetno je rijetka i trenutno nema uvjerljivih dokaza o njihovoj patogenetskoj vezi.

Liječenje. Trenutno ne postoje načini kako učinkovito spriječiti i liječiti Leberovu optičku neuropatiju. Tradicionalno korišteni steroidi, antagonisti cijanida, hidroksikobalamin ne daju učinka. Ranije predložene kirurške tehnike također se čine sumnjivim. Pridajući važnost ulozi cijanida u patogenezi Leberove neuropatije, I. Syme i sur. (1983) koristili su cistin oralno, 4-8 g dnevno, u kombinaciji s davanjem hidroksikobalamina intramuskularno, na 1000 MKT 3 puta tjedno. U 35% bolesnika tijekom razdoblja promatranja od jedne godine, oštrina vida tijekom liječenja povećala se na 0,3. Međutim, ovo se izvješće pojavilo u tisku nekoliko godina prije uspostavljanja uloge mitohondrijskih DNA mutacija u patogenezi Leberove optičke neuropatije. U međuvremenu, nedavno objavljeni rezultati studije značajki prirodnog tijeka Leberove optičke neuropatije zbog mutacija određenih vrsta omogućavaju sumnju u učinkovitost predloženog režima liječenja. Na primjer, u kasnijim studijama mogućnost spontanog oporavka vida 16 mjeseci nakon početka bolesti dokazana je u 37% bolesnika s Leber optičkom neuropatijom zbog mutacije 14484. Ti se podaci praktički podudaraju s učinkom liječenja u studiji I. Syme i sur. (1983).

Kao i kod drugih bolesti popraćenih mitohondrijskim poremećajima, imenovanje koenzima Q čini se razumnim_deset i ATP, iako ti lijekovi nisu dali izražen terapeutski učinak.